JACS：余金权教授团队实现苯酚的间位C-H及原位C-O键的连续官能团化

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导读

近日，美国Scripps研究所余金权教授与南开大学金钟和徐效华教授等人通过双官能团化底物实现了钯催化的苯酚的远程间位C-H烯化，将间位官能团化酚中的原位C-O键催化裂解直接转化为其他官能团如芳基；此外，该模块可由市售的2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪一步构建。该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b13403）。

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在含多个C-H键的情况下，实现远程选择性C-H官能团化对于扩展定向C-H活化的应用范围至关重要。目前，在σ-螯合辅助导向作用下，已经实现了过渡金属催化的芳烃邻位C-H官能团化，也实现了远程定向间位和对位C-H官能团化，但均牺牲了合成的步骤经济性。因此，开发“一锅法”脱除导向基团并引入其他功能基团的方法将大大提高定向芳烃C-H活化的合成效率。近来，Chatani等人也报道了邻位选择性导向基团（2-吡啶氧基）的例子（Figure 1a）。近日，美国Scripps研究所余金权教授与南开大学金钟和徐效华教授等人通过双官能团化底物实现了钯催化的苯酚的远程间位C-H烯化，将间位官能团化酚中的原位C-O键催化裂解直接转化为其他官能团如芳基（Figure 1b）；此外，该模块可由市售的2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪一步构建（Figure 1c）。该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b13403）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

众所周知，模块辅助远程C-H活化的区域选择性与模块几何形状密切相关，合适的模块有利于形成具有构象优势的大环金属环状物，使金属催化剂通过某种相互作用激活芳烃的远程C-H键。此外，模块中的刚性骨架易形成环较大、张力较小的大环预过渡态，使钯环中间体具有更好的稳定性。苯酚中的非活性C-O键可以通过过渡金属催化的芳基醚的C-O裂解直接进行官能团化，因此，作者尝试开发一种双重功能模块可以导向苯酚的间位C-H官能团化，然后通过过渡金属催化的原位C-O裂解除去，包括1,3,5-三嗪衍生的刚性二芳基骨架（Figure 1b）。

最初，作者利用市售的2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪通过Suzuki偶联合成联芳基模块T₁-T3（Figure 1c），后者也可以用氰尿酸制备。含模块T₁的底物进行C-H烯化仅发生在间位（区域选择性：间位/其他>20:1），并未产生邻位C-H烯化产物；模块T₂和T₃具有类似的区域选择性（间位/其他>20:1）。当增大T₂和T₃中苯环的电子云密度未改善其反应性，反而导致单-和双-烯化产物的比例降低（Scheme 1）。然而，对于T₁，通过延长反应时间（36 h）可以82％的产率得到间位C-H烯化产物。因此，选择T₁作为最佳模块。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者进一步研究了模块辅助的间位C-H烯化的适用性（Table 1）。给电子和吸电子基团均具有良好的耐受性和间位选择性；除烷基和烷氧基外，其他官能团如卤素、酯和乙酰基均可以49–89%的分离产率得到间位烯烃产物。含有两个不同取代的底物也可以进行反应，与间位和对位取代的苯酚相比，邻位取代苯酚底物具有更高的产率。由于空间位阻的影响，邻位取代基的存在可以显著提高单选择性。当利用T₁时，L-酪氨酸和雌酮也可以选择性得到间位烯化产物，脱除模块即可得到重要合成中间体：间位烯化的苯酚。此外，作者考察了烯烃偶联配偶体范围。各种α,β-不饱和酯、酰胺、砜和膦酸酯烯烃均可以良好的产率得到间位烯化产物，α-或β-取代的烯烃具有相容性。另外，用环状α,β-不饱和酯和2-酰氨基丙烯酸酯进行C-H烯化还可以得到具有Z-选择性的间位产物，其双键的立体选择性是由β-H消除的两个竞争过渡态能量确定的。通常含吸电子酯基的过渡态与苯基处于反式时更具优势，这是产生间位C-H烯化产物的Z-选择性的原因。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在模块导向的C-H功能团化中，通常需要额外的步骤来脱除模块得到目标产物。作者尝试通过模块诱导的原位C-O交叉偶联直接进行官能团化以降低合成步骤，提高合成效率。因此，作者研究了过渡金属催化的间位C-H烯化苯酚2a与芳基硼酸的直接原位C-O交叉偶联。此外，作者还考察了金属催化剂、配体、碱、溶剂和温度的条件参数，并确定了120 ℃甲苯中的Ni(xantphos)Cl₂（10 mol％），K₃PO₄（7.0 eq）的最佳反应条件。

接下来，作者考察了该转化的底物范围和官能团耐受性（Table 2）。利用对甲氧基苯基硼酸作为偶联配偶体与各种邻、间和对位取代的苯酚底物进行镍催化的C-O交叉偶联，均以良好至极好产率得到联芳基产物3。在该转化中可以耐受各种官能团，例如烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基和酯基。此外，双间位二烯烃苯酚底物反应具有良好的收率，N-保护的L-酪氨酸的间位C-H烯化产物可以合成非天然氨基酸。通过化合物3i和3j的单晶X射线衍射分析验证了C-H烯化和原位C-O交叉偶联的排他性选择性。此外，作者还评估了有机硼试剂的范围：芳基硼酸间位和对位的取代基（包括烷基、卤素、三氟甲基和酯基）均耐受。杂芳基硼酸可以83％的产率得到联芳基产物，而邻位取代的芳基硼酸由于空间位阻影响使得产率很低。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解决C-H烯化产物的分离困难并提高合成效率，作者进行了“一锅法”间位C-H/原位C-O官能团化研究（Table 3）。在间位C-H烯化后，不经纯化直接与芳基硼酸进行原位C-O交叉偶联反应，并以良好的总收率得到间位取代的联芳基产物，进一步证明了该方法的适用性。此外，片段T₁可以回收和再生（Scheme 2），进一步提高了该策略的合成效率和原子经济性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者证明了这种片段导向的远程C-H官能团化策略可以应用于天然产物中关键砌块的构建中。愈创木酚衍生物经过片段辅助的间位C-H烯化得到烯烃产物6（68%），然后与芳基硼酸酯9直接进行C-O偶联得到联芳基骨架10（18％），即TMC-95A-D的左半部分（Scheme 3）。该合成策略可以修饰二芳基和氨基酸部分，用于此类天然产物的构效关系研究。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：余金权教授与金钟、徐效华教授等人开发了一种稳定的双功能模块用于钯催化的苯酚的远程间位C-H烯化，适用于镍催化的原位C-O交叉偶联。利用该模块辅助的“一锅法”间位C-H/原位C-O官能团化方法可以由简单的酚底物快速构建出多取代的芳烃。

撰稿人：爽爽的朝阳

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